阻斷蛋白質(zhì)對鼠的作用

布勞說：“很明顯，這種調(diào)節(jié)劑15-PGDH對肌肉功能有深遠(yuǎn)的影響。” “我們希望這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致改善人類健康并影響許多人生活質(zhì)量的新方法。這是我的主要目標(biāo)之一。”

Blau和Palla正在研究更多有關(guān)在正常衰老期間如何控制15-PGDH的水平和活性，以及??它如何影響體內(nèi)其他組織的功能的研究。

布勞說：“老鼠在跑步機(jī)上的表??現(xiàn)更好，但這不僅需要增加肌肉的力量。” “其他器官系統(tǒng)也參與其中，例如心臟和肺部。這表明整個動物的功能*。”

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)研究表明，將一種蛋白質(zhì)的活性降低一個月，可以恢復(fù)衰弱的肌肉的質(zhì)量和力量，并幫助它們在跑步機(jī)上跑更長的時(shí)間。相反，增加這種蛋白質(zhì)在年輕小鼠中的表達(dá)會導(dǎo)致它們的肌肉萎縮和削弱。

微生物學(xué)和免疫學(xué)教授海倫·布勞(Helen Blau)博士說：“這種改進(jìn)的確是非常顯著的。” “經(jīng)過一個月的治療，老年小鼠的力量增強(qiáng)了約15%至20%，而且它們的肌肉纖維看起來像年輕的肌肉。考慮到人類在50歲左右以后每十年會失去大約10%的肌肉力量，這非常了不起。”

該蛋白質(zhì)以前沒有涉及衰老。研究人員表明，這種蛋白質(zhì)稱為15-PGDH的含量在舊肌肉中升高，并在其他舊組織中廣泛表達(dá)。他們在人體組織中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)為人們隨著年齡增長而出現(xiàn)的肌肉無力的未來治療方法帶來了希望。

Blau是Donald E.和Delia B. Baxter基金會的教授，也是Baxter干細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主任，該研究的高級作者，該研究將于12月10日在線發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。主要作者是阿德萊達(dá)·帕拉(Adelaida Palla)博士。

衰老中的肌肉丟失

衰老過程中的肌肉流失被稱為肌肉減少癥，由于人們失去了自我護(hù)理的能力，經(jīng)歷了更多的跌倒，并且變得越來越缺乏活動能力，因此每年在美國的醫(yī)療保健支出中占數(shù)十億美元。這是由于肌肉結(jié)構(gòu)和功能的變化：肌肉纖維收縮以及細(xì)胞線粒體的數(shù)量和功能被稱為線粒體萎縮。

布勞和她的同事們以來對了解肌肉損傷后的肌肉功能以及杜興氏肌營養(yǎng)不良癥等疾病很感興趣。此前，他們發(fā)現(xiàn)一種叫做前列腺素E2的分子可以激活肌肉干細(xì)胞，這些干細(xì)胞起作用來修復(fù)受損的肌肉纖維。

布勞說：“我們想知道同樣的途徑在衰老中是否也很重要。” “我們驚訝地發(fā)現(xiàn)PGE2不僅增強(qiáng)了干細(xì)胞的再生功能，而且還作用于成熟的肌肉纖維。它具有有效的雙重作用。”

前列腺素E2的水平受15-PGDH的調(diào)節(jié)，從而破壞了前列腺素E2。研究人員使用了一種高度敏感的質(zhì)譜技術(shù)，一種區(qū)分緊密相關(guān)分子的方法，來確定與年輕小鼠相比，老年動物的肌肉中15-PGDH的水平升高，而前列腺素E2的水平更低。

他們發(fā)現(xiàn)人類肌肉組織中15-PGDH的表達(dá)方式相似，因?yàn)?0年代和80年代初的人表達(dá)水平高于20年代中期的人。

“我們從以前的工作中知道前列腺素E2對年輕肌肉的再生有益。” Palla說。“但是它的半衰期短，很難轉(zhuǎn)化為一種療法。當(dāng)我們抑制15-PGDH時(shí)，我們觀察到前列腺素E2水平全身升高，導(dǎo)致衰老小鼠全身肌肉得到改善。”

抑制15-PGDH

研究人員每天給小鼠施用一個小分子，該分子阻斷15-PGDH的活性，持續(xù)一個月，并評估該治療對成年和幼年動物的影響。

布勞說：“我們發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠中，即使只是部分抑制15-PGDH也會使前列腺素E2恢復(fù)到年輕小鼠中的生理水平。“與治療前相比，這些小鼠的肌肉纖維更大，更強(qiáng)壯。線粒體數(shù)量更多，外觀和功能類似于年輕肌肉中的線粒體。”

與未經(jīng)處理的動物相比，經(jīng)過處理的動物在跑步機(jī)上的行走時(shí)間更長。

當(dāng)Palla和她的同事進(jìn)行反向?qū)嶒?yàn)時(shí)(在幼鼠中過表達(dá)15-PGDH)，情況恰恰相反。這些動物失去了肌肉的張力和力量，并且它們的肌肉纖維收縮并且變得較弱，就像老動物一樣。

后，研究人員觀察到前列腺素E2對在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長的人類肌管(未成熟的肌肉纖維)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，用前列腺素E2處理肌管會導(dǎo)致直徑增加，并且肌管中的蛋白質(zhì)合成增加-證明前列腺素E2直接作用于肌肉細(xì)胞，而不作用于組織微環(huán)境中的其他細(xì)胞。